Dôkazy pochádzajúce z jaskyne Deravá skala pri Plaveckom Mikuláši svedčia o osídlení Záhoria už v staršej dobe kamennej. Počas ďalších tisícročí sa rôzne kultúry a národy usadzovali najmä pozdĺž rieky Moravy a na piesočných dunách Borskej nížiny.
Nálezy jantárových šperkov z doby bronzovej pri Gajaroch svedčia o tom, že povestná Jantárová cesta vedúca od Baltského mora k Jadranu zásobovala aj oblasť pri rieke Morava. Nálezy z doby železnej svedčia o postupnej premene Záhoria na poľnohospodársku oblasť.
Prvými obyvateľmi, ktorých vieme pomenovať, boli Germáni a Kelti, ktorí vybudovali na vrchu Pohanská nad Plaveckým Podhradím rozsiahle oppidum (opevnené mesto). Kelti razili mince – biateky, ktoré sa našli v Malackách a Gajaroch. Po Germánoch a Keltoch tu boli tu boli i Rimania, ktorí mali na území dnešnej Stupavy vojenskú stanicu. Jej pozostatky sú tam ešte aj dnes. Stretali sa tam obchodné záujmy Rimanov a barbarských národov. Približne v 6. storočí prišli na územie Záhoria Slovania a postupne túto oblasť husto osídlili.
Po vzniku Uhorského kráľovstva sa stalo Záhorie súčasťou pohraničného pásma konfinium, ktoré hraničilo s Českým kráľovstvom a Rakúskom. Na ochranu hraníc boli do Uhorska povolané kmene Sikulov a Plavcov, po ktorých sa tu zachovali miestne názvy Plavecký hrad, Plavecké Podhradie, Sekule a iné.
V 13. storočí vzniklo na Dolnom Záhorí Plavecké panstvo, ktoré neskôr získava známy šľachtický rod Pálfiovcov. Pamätníkom tejto éry je kaštieľ v Malackách. S príchodom Pálfiovcov sa začína pre Malacky nová éra, stávajú sa centrom administratívy i školstva Dolného Záhoria.
